Yardımcı Sağlık Personeli Becayiş

Risk faktörleri:

-     Hipertansiyon

-          Kontrolsüz uzun süreli DM ( en az 10 yıl)

-          Aşırı protein içerikli diyet

-          Obezite

-          Hiperlipidemi

-          Sigara, stres

-          Genetik faktörler

Diyabetik hastalarda, hiperfiltrasyon, GFR artışı ve böbrek boyutlarında büyüme vardır. Diyabetik glomeruloskleroz oluşumunda en önemli etkenlerden olan hiperfiltrasyon afferent arteriyoler vazodilatasyon ve intraglomerüler basınç ve renal kan akımında artış sonucudur.Glomerüler hemodinamikler ve glomerüler hipertansiyona bağlı gelişen , shear stres ve mekanik zorlanma sonucu , glomeruloskleroz ve interstisyel fibrozisin oluşumunda önemli bir rol oynayan, sitokin ve growth faktörlerin, otokrin/parakrin salınımına neden olur.

Hiperfiltrasyondan sorumlu birçok faktör bulunmaktadır:

• Afferent arteriyoler vazodilatasyon
• Efferent arteriyoler vazokonstriksiyon
• Proksimal tübüler Na⁺-sıvı retansiyonu ve ekstraselüler volüm artışı
• Sistemik hipertansiyon

Afferent arteriyoler vazodilatasyon nedenleri:

• Atriyal natriüretik peptid(ANP)
• Prostaglandinler
• Nitrik oksid (NO)
• Ä°nsulin like growth faktör (IGF-1)
• Ca⁺ kanallarının fonksiyon bozukluÄŸu
• K⁺ kanallarının aktivitesinde artış
• Ä°nsulin eksikliÄŸi

Efferent arteriyoler vazokonstriksiyon nedenleri:

• Anjiyotensin II (AII) artışı
• Endotelin-1 artışı
• Ä°nsulin eksikliÄŸi

Diyabetik hastalarda plazma ANP düzeyleri artmaktadır. ANP, afferent arteriyoler vazodilatasyon, efferent arteriyoler vazokonstriksiyona neden olmaktadır. ANP, diyabette, glomerüler hiperfiltrasyon ve hipertansiyonda bir moderatör olarak etki yapmaktadır. Kan şekeri düzeyi ile, plazma ANP düzeyleri arasında pozitif korrelasyon vardır. Diyabetik ratlarda, ANP antagonistleri verilmesi, kan glukoz düzeyinde değişiklik olmaksızın glomerüler hiperfiltrasyon ve hipertansiyonu düzeltmektedir

Diyabetin erken dönemlerinde afferent arteriyoler vazodilatasyon olmakta ve vazokonstriktörlere yanıt vermemektedir. Afferent arteriyoler vasküler tonus, Ca+’un voltaj bağımlı kalsiyum kanallarından vasküler düz adale hücreleri içine girmesine bağlıdır. Hiperglisemi, afferent arteriyoler voltaj bağımlı Ca+ kanallarının fonksiyonunu bozmaktadır. Erken dönemde, ATP duyarlı K+ kanallarının aktivitesindeki artışta afferent arteriyoler vazodilatasyona neden olur.Bu durum, ATP duyarlı K+ kanal antagonistleri (örneğin glibenclamid) ile önlenebilmektedir. İnsulinin vasküler düz adale kontraksiyonunda önemli etkisi olduğu gösterilmiştir. İnsulin yokluğunda, renal vasküler düz adale hücreleri içine Ca+ girişini başlatan vazokonstriktörlere yanıt azalmaktadır. İnsulinin direkt bir diğer hemodinamik etkisi de afferent arteriyoler vazokonstriksiyon, efferent arteriyoler vazodilatasyon yapmasıdır.

Böbrekte perfüzyon basıncı arttığı zaman, intraglomerüler basıncı sabit tutmak için, preglomerüler rezistan damarlarda (özellikle afferent arteriyoller) miyojenik kontraksiyon olmaktadır. DM’ta prostaglandin sentezinin artması ve Ca+ kanallarındaki defekt sonucu, bu mekanizma bloke olmaktadır.

GFR artışına neden olan bir diğer ek faktör de, proksimal tübüler sodyum ve su reabsorbsiyonundaki artışa bağlı ekstrasellüer volüm artışıdır.

Patogenezde rol oynayan primer nedensel veya sonuç olarak gelişen ve patolojinin progresyonunda önemli olan, bilinen faktörler aşağıdaki şekilde sıralanabilir:

• Ä°ntrarenal ve intraglomerüler basınç artışı
• Glukoz metabolizma yolunun aktivasyonu

- İntraselüler sorbitol artışı

- Hücresel NADH:NAD⁺ oranında artış

• Dolaşımdaki veya yapısal proteinlerin, enzimatik olmayan glikasyonu (AGE)
• Humoral dengesizlik

- İntrarenal hormonların ve sitokinlerin artışı

( TGF-β, anjiyotensin-II, endotelin-1, prostaglandin, tromboksan, nitrik oksid, IGF-1, PDGF)

• Oksidatif stres

Diyabetik glomerulosklerozun oluşumunda birçok mekanizma ileri sürülmektedir. En çok kabul edilen, glukoz ve amino gruplarının, enzimatik olmayan etkileri (Maillard reaksiyonu) ile glomerüler matriks proteinlerinin glikasyonu(oksidasyonu)dur. Bu glikalize proteinlerin birikimi ile,glomerüler kapiller sistem oklüzyona uğrar.Aynı şekilde dolaşımdaki proteinlerde glikalize olabilir ve glikalize olan bu proteinlerde (advanced glycosylation end products-AGEs) glomerüler kapiller yatakta depolanır. Glikasyon oranı, kan şekeri,renal fonksiyon ve protein turnover’ı ile değişmektedir. Serum ve doku AGE düzeyleri, kan glukoz düzeyi ve diyabetik komplikasyonların (nefropati,retinopati) şiddeti ile korrelasyon göstermektedir. AGE’ler endotel,monosit, makrofajların üzerindeki reseptörlere bağlanarak etki göstermektedir. Bu bağlanmadan sonra hücre içi sinyal yolu uyarılarak, ROS oluşumuna ve NF-κB hücre aktivasyonu ile sitokin ve growth faktörlerin salınımına neden olarak sonuçta anormal hücre proliferasyonu ve matriks artışı yapar AGE , vasküler permeabilite, prokoagülan aktivite ve adezyon molekülleri ekspresyonunu arttırarak vasküler hasara neden olmaktadır. Mezanşial matriks genişlemesi, özellikle fibronektin, laminin, klasik kollagen zincirlerinden α1(IV) ve α2 (IV) gibi ekstraselüler  matrix moleküllerinin sentezlerindeki artış ve yıkımlarındaki azalmaya bağlı matriks birikimidir.

AGE’lerin bir yan ürünü olarak görülen N-(carboxy-metil) lisin (CML) ve pentosidin’in oluşumları için, glikasyon ve oksidasyon gereklidir. Diyabetik nefropatide, genişlemiş matriksteve nodüler lezyonlarda, bir lipoksidasyon ürünü olan malondialdehid (MDA) lisin ile birlikte CML ve pentosidin birikmektedir

Diyabetik nefropatide, glycosaminoglycan (GAG) yan zincirinde anlamlı değişiklikler olmaktadır. Heparan sulfat (HS) proteoglikan GAG yan zincirinde sulfasyon örneğinde defekt olmaktadır. AII, HS sentezini bozmaktadır. Bu durum glomerüler elektriksel şarj mekanizmasının bozulmasına ve albuminüriye neden olmaktadır. Eksperimental koşullarda, heparin ve GAG, diyabetik nefropatiyi önlemekte ve tedavi etmektedir. Heparin, endoteliyal hücre kültürlerinde HS sentezini arttırmaktadır.GAG, proteazı da etkiler ve TGF-β1 formasyonu ile kısmen etkileşerek ekstraselüler membran sentezini de modüle eder.

Glomerulosklerozun bir diÄŸer nedeni,  kronik hiperglisemi sonucu oluÅŸan intrasellüler sorbitol birikimidir. Ä°ntrasellüler glukoz, aldoz redüktaz enzimi aracılığı ile sorbitole dönüşmektedir. Yüksek glukoz düzeyleri ve ROS, diacylglycerol oluÅŸumunu arttırarak vasküler endoteliyal hücrelerde protein kinaz-C(PKC)’yi de aktive eder. Aktive olmuÅŸ PKC, sitokinler, ekstraselüler matriks, plazminojen aktivitör inhibitör (PAI-1) ve vazokonstriktör endotelin-1 yapımını arttırır. Ayrıca PKC, vasküler endoteliyal growth faktör aktivitesinde arabuluculuk yapar. Bu deÄŸiÅŸiklikler, bazal membran kalınlaÅŸması, vasküler oklüzyon, artmış vasküler permeabilite ve artmış anjiogenezise neden olur. PKC, Mitojen Aktive Eden Protein(MAP)- kinaz enzimini uyararak intrasellüler  NADH:NAD⁺ oranını arttırarak oksidan hasarı baÅŸlatır. MAP-kinaz PPAR-γ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ)’yı inaktive ederek ateroskleroz oluÅŸumunu hızlandırmaktadır. Mitokondrial elektron transport zincirinde, yüksek glukoz konsantrasyonları ile artan superoksid yapımı, reaktif oksijen türlerinin(ROS) üretiminide arttırır.Bunun sonucunda, growth faktörler ve matriks molekülleri dahil, birçok gen uyarıcıları aktive olur.

.

Diyabetik nefropati “ düşük renin “ durumu olmasına karşın, intrarenal renin-anjiyotensin sistemi (RAS), diyabetik nefropatinin fizyopatolojisinde önemli rol oynamaktadır. Plazma renin aktivitesi, böbrekteki renin aktivitesini yansıtmamaktadır. Yüksek glukoz düzeyleri, intrarenal anjiyotensinojen ve anjiyotensin II (AII) sentezini uyarır, sonuçta efferent arteriyoler vazokonstrüksiyon ve intraglomerüler basınç artışı olur, renal kan akımı azalır ve feedback ile sistemik renin salınımı azalır. Plazma renin aktivitesinin, AT1 reseptör antagonistleri ile progresif olarak artmaya başlaması, intrarenal RAS’nin feedback mekanizma ile juxtaglomerüler hücrelerden renin salınımını baskıladığının bir göstergesi olmaktadır. AII, hemodinamik etkilerinin yanısıra, renal hücreler üzerinde, trofik, inflamatuvar ve profibrinojenik etkilerde yapmaktadır. Ayrıca AII, TGF-β, aktivitesini de uyarmaktadır.  Bu nedenle diyabetik hastalarda intraglomerüler basıncı azaltmada ve organ korunmasında ACE-i çok etkili olmaktadır. Klinik çalışmalarda anjiyotensinojen ve ACE gen polimorfizmi ile diyabetik glomerulosklerozun progresyonu arasında ilişki kurulmaya çalışılmaktadır.

Endoteliyal hücrelerde meydana gelen etkilenmelere ve anjiyotensin II artışına bağlı olarak endotelin-1 düzeyleride artmakta ve intraglomerüler basınç artışına katkıda bulunmaktadır.

Diyabetik hastalardaki doku hasarlarından bir diğeride, küçük ve orta çap arteriollerde progresif obliterasyona  ve sonuçta iskemik organ disfonksiyonuna neden olan vasküler eksüdatif  hyalinozistir.  Vasküler lezyonlar, hipertansiyon insidansının yüksek olmasına bağlı olarak Tip II diyabetik hastalarda Tip I olanlara göre daha sık olmaktadır.Diyabetik glomeruloskleroz ile arteriyel hyalinizasyon ve oklüzyon arasında  direkt bir korrelasyon vardır. Hiperhomosisteinemi, diyabetik endoteliyal disfonksiyonda bilinen bir etkendir. Homosistein, vasküler endotelin oksidan hasarını uyarır, endotelden çıkan vazodilatör NO oluşumunu bozar ve kanın koagülan özelliğini değiştirebilir.

Diyabetik hastada, glomerüler değişikliklerin yanısıra tubülointerstisyel düzeyde de yapısal ve fonksiyonel değişiklikler olmaktadır. Nefromegali tubuloepiteliyal hücre hipertrofisini de kapsar. Tübüler bazal membran kalınlaşmıştır ve yıllar içinde kalınlaşmış bazal membran boyunca albumin ve IgG  depolanması saptanır.

Aşırı proteinüri olduğu zaman, proksimal tübüler hücrelerden aşırı protein reabsorbsiyonuna bağlı hasar gelişir. Diyabetes mellitusta, toplayıcı kanallar ve Henle loop’unun epiteliyal hücrelerinde, glikojen depolanmasına bağlı vakuolizasyon ile kendini gösteren Armanni-Ebstein lezyonu saptanır.

Diyabetik hastalarda glomerüler patolojinin başlaması ile birlikte interstisyel fibrozisde başlamaktadır.  TGF-β’nın buradada önemli bir rolü vardır. Tübülointerstisyel fibrozis, kronik böbrek yetmezliğine gidişi hızlandırmaktadır. TGF-β, diyabetik nefropatide sklerotik değişimlerin oluşumunda kilit rol oynamaktadır. TGF-β, yeni sentez edilen matriks komponentlerinin (kollagen, fibronektin, laminin, proteoglikan) , sentezini arttırır, yıkımını azaltır. Kontrolsüz diyabette,  TGF-β düzeyleri artmaktadır. Glomerüler bazal membran (GBM)’ın kalınlığı diyabetin başlaması ile birlikte 2-3 yıl içinde artış gösterir. Bu dönemde insulin uygulaması ve sıkı kan şekeri kontrolü ile olay geri dönüşlü olmaktadır.Tip IV kollagen, laminin ve diğer ekstraselüler matriks moleküllerindeki artışa bağlı, GBM nın morfolojisinde ve kompozisyonunda değişiklik olmaktadır.  Bu durum glomerüler permeabiliteyi bozar

Hastalarda başlangıcından itibaren, tübüler sodyum, potasyum, kalsiyum, hidrojen iyonu ve glukoz transport sisteminde bozukluk olur. GFR’nin arttığı durumlarda glomerüler-tübüler dengenin devam ettirilebilmesi için, proksimal tübüler Na ve su reabsorbsiyonu artar.Bu değişiklik artmış Na+/glukoz cotransporta bağlı olabilir.İntarrenal dopamin, proksimal tübülüs ve Henle lupunun ince inen kolunda Na+-K+ ATPaz aktivitesini kontrol etmektedir. Diyabetik hastalarda Na+ ekskresyonundaki bozulmadan, tübüler dopamin mobilizasyonundaki defekt de sorumlu tutulmaktadır. Makula densada(MD) artmış fraksiyonel tubuler reabsorbsiyon akımına karşı, elektrolit konsantrasyonunu düşürmek için tübüloglomerüler feedback (TGF) sinyallerini inhibe edebilir ve sonuçta afferent arteriyoler vazodilatasyon ile SNGFR hızında artışa neden olur. NO sentaz’ın (NOS1) aracılık ettiği nitrik oksidin(NO) TGF etkili afferent arteriyoler vazokonstriksiyona zıt etkili olduğu gösterilmiştir. MD’da, NOS1 aracılıklı NO oluşumu diyabete artmakta ve afferent arteriyol direnç azalması ile intraglomerüler basınç artışına katkıda bulunmaktadır. Renal tübüler potasyum ve hidrojen iyon sekresyonundaki defekt sonucu, hipoaldosteronizim ve aldosterona tübüler cevapsızlık ile Tip IV hiperpotasemik renal tübüler asidoz gelişir.