Kronik hepatik ensefalopati tedavisinde en etkin yöntemlerden biride karaciğer transplantasyonudur. Fakat transplantasyon sonrası hastanın tedaviye uyumu göz önünde bulundurulduğunda ciddi, kronik veya tedaviye cevapsız olgularda MSS’nin organik irreversibl bozuklukları bir konterendikasyon oluşturmaktadır

Hepatik ensafolapatinin tedavisi ve bakımı barsaktaki bakteri popülasyonunun azaltılması ve toksik metabolitlerin oluşumunun önlenmesine yönelik planlanır.

Bu aşamalar,

1. Presipite eden faktörlerin saptanması ve önlenmesi
2. Protein alımı kısıtlanır.Akut atak esnasında diyet proteini günde 20 grama düşürülür. Kalori alımı 2000 kal/gün veya üzerinde oral veya IV olarak idame ettirilir. Akut koma tablosunu geçirmiş hastalarda normal seviyede protein alımına süratle geçilebilir.

Kronik grupta ise mental semptomların kontrolü açısından kalıcı protein kısıtlamasına ihtiyaç duyulmaktadır. Tolerans limiti genellikle günde 40-60 gramdır. Bitkisel proteinler hayvansal proteinlere göre daha iyi tolere edilebilirler.

Bitkisel proteinler daha az amonyak oluşturucudurlar. Aynı zamanda daha laksatif olup diyetle lif alımını artırırlar. Böylece fekal bakterilerle yapılan azot içeriğinin atılmasını sağlarlar. Protein kısıtlaması sadece ensefalopati bulguları gösteren hastalar için endikedir

1. Hastanın hayati önemi olmayan tüm ilaçları kesilir.
2. Kolon temizliği için laksatif (en çok laktuloz duphalac  4×15-30 cc) ve günde iki kez boşaltıcı  lavman uygulanır. Laktuloz kolon bakterileriyle fermante olan ve kolonun pH’ını azaltan bir disakkarittir.Düşük pH amonyağı tutarak emilimini engeller.
3. Nitrojen içeren ilaçlardan kaçınılması (morfin kontrendike)
4. Geniş spektrumlu bir antibiyotik (neomisin,ampisilin (4×1 gr.) 1 haftadan 1 aya kadar verilir. Oral olarak verilen neomisin antibakteriyel etki dışında, gastrointestinal amonyak oluşumunun azaltılmasında çok etkilidir. Bağırsaktan çok az miktarı emilmesine rağmen, kanda seviyesi saptanabilir ve uzun süreli kullanımında nefrotoksik yan etkiler görülebilir. Bunun için akut vakalarda 5-7 gün boyunca 4-6 gram/gün şeklinde ve bölünmüş dozlarda kullanılmalıdır.

Metranidazolün de (4X200 mg/gün PO) neomisin kadar etkili olduğu bildirilmiştir. Doza bağımlı MSS toksisitesinden dolayı uzun süre kullanılmamalıdır.

Levodopa kullanılan diğer bir tedavi seçeneğidir. Dopamin kan beyin bariyerini geçemez, levodopa geçer ve ensefalopatide geçici uyanıklığa neden olur. EEG de düzelmeyi artırdığı görülmüştür.

Çinko replasmanı, çinko eksikliğinin sirozlu hastalarda sık görüldüğü ve deneysel çalışmalarda çinko eksikliğinin kan amonyak seviyesinde yükselmeye neden olduğu gösterilmiştir.

Prognoz karaciğer hücre yetmezliğinin büyüklüğüne bağlıdır. En kötü prognoz ise akut hepatitlerdedir. Sirozlu hastada karaciğer yetmezliğinin bulguları olan asit, sarılık ve hipoalbuminemia mevcut ise hastanın dış görünümü kötüdür. Eğer tedavi koma öncesi dönemde başlarsa başarı şansı yükselir. Eğer infeksiyon, yüksek dozda diüretik alımı ve kanama gibi presipitan faktörler tedavi edilirse prognoz daha da iyileşir

Laboratuar Bulguları

Amonyak seviyesinde artış görülebilir. Kan amonyak seviyesi normalde kadınlarda, 19-82 gr/dl, erkeklerde 25-94 gr./dl dir.

Amonyak tayininin doğruluğu bir çok faktör tarafından (elin yumruk yapılması, turnike kullanımı vs.) etkilenir. Venöz kandan elde edilen amonyak değerleri, klinikle uyumsuz olarak yüksek bulunacağından hepatik ensefalopati için bir tarama testi olarak kullanılması uygun değildir. Arteryel amonyak ölçümü, amonyak seviyesinin tayininde daha doğru bir sonuç verir. Fakat hepatik ensefalopatili  hastaların bir kısmında normal bulunabilir ve ensefalopatinin derecesi ile korelasyon göstermez.

Beyin-Omurilik Sıvısı

Genellikle berrak olup basıncı normaldir. Protein konsantrasyonu artmış olabilir. Glutamik asit ve glutamin seviyesi yüksek olabilir.

EEG

Hepatik ensefalopatili hastalarda dalga frekansının bilateral, senkron yavaşlamasıyla birlikte dalga amplitüdünde artış görülür.

Evre 1 ve 2 deki ensefalopatinin prognozu daha iyi iken, 3 ve 4’teki ensefalopatide prognoz kötüdür

Flapping tremor veya asteriksis, hastanın kolu gergin tutulduğunda elinde veya parmaklarında gözlenen bir tremordur.

Ortaya çıkan nöropsikiyatrik bulgular, seyir, ciddiyet ve temeldeki hastalığın şekli açısından bazı farklılıklar göstermesine karşın temel elemanları açısından bütün hastalarda benzerlik gösterir. Tablo oldukça kompleks olup beynin bütün bölümlerinin etkilenmesi sonucu ortaya çıkar. Buna bağlı olarak hastanın bilincinde, kişiliğinde, zeka seviyesinde ve konuşmasında değişiklikler olur.

Fizik muayenede sarılık, asit, ödem, karın cildinde portal hipertansiyonla uyumlu “caput medusa” tarzında kollateral dolaşımın görülmesi ve kanamaya eğilim bulgularının saptanması karaciğer hastalığını kuvvetle düşündürür. Yine palmar eritem, arteriyal örümcek ve fetör hepaticus’un varlığı da tanıyı destekler.

Tanımlanabilen nedenlere göre ensefalopati; bilinçte,kişilikte, entellektüel seviyede ve konuşmadaki değişikliklere göre ayrılabilir. Uyku bozukluğu ile birlikte görülen bilinç bozukluğu sıktır. Spontan hareketlerin azalmas, sabit bakış, apati, yavaşlama ve kısa cevaplar verme erken bulgulardır.

Koma ilk anda normal uykuya benzer ancak daha sonra tam cevapsızlığa doğru ilerler. Bilinç  seviyesindeki ani değişikliklere deliryum eşlik edebilir.

Kişilik değişiklikleri; en çok kronik karaciğer hastalıklarında görülmektedir. Bunlar çocuklaşma, huzursuzluk ve aileye olan ilginin azalması şeklindedir. Remisyondaki hastalarda da frontal lobun baskın olduğu benzer kişilik özellikleri bulunabilir. Genellikle kooperasyon kuran, kolay sosyal ilişki kurabilen, hoş ve sıklıkla şakacı, öforik insanlardır.

Entelektüel bozulma; hafif organik mental fonksiyon bozulmasından, belirgin konfüzyona kadar değişebilir. Hastalar basit hesapları yapamazlar. Bloklarla veya kibrit çöpleriyle basit şekiller yapma yeteneklerinde azalma olur (konstrüksiyonel apraksi). Hastalar rastgele yazılmış sayıları sıralayamazlar.

Hastaların el yazıları bozulmuştur ve günlük el yazısı takibi hastaların kontrolleri açısından iyi bir testtir. Uygunsuz yerde miksiyon ve defekasyon nadir de olsa gözlenebilir. Konuşma yavaşlamıştır ve ses monotondur. Derin stuporda disfazi belirgin hale gelir ve daima hastalığın ciddileşmesiyle beraberdir. Bazı hastalarda fetor hepatikus mevcuttur. Fetor hepatikus bu hastaların nefeslerinde ki çürük meyve kokusunu ifade eder. Bağırsakta yapılan ve karaciğerde detoksifikasyonu azalan merkaptanların idrar ve solunum yolları ile itrahına bağlıdır. Fetor hepatikus ensefalopatinin derecesi veya süresi ile korelasyon göstermez ve yokluğu hepatik ensefalopatiyi ekarte ettirmez.

En karakteristik nörolojik anormallik “Flapping tremor(asteriksiz)” dur. Bu durum fleksör ve ekstansör kasların sık olarak istemsiz kasılmasının bir sonucudur.

Eklem pozisyonu ile ilgili uyarıların beyin köküne iletiminde bir kusura bağlı olabilir. En iyi olarak kolların uzatılması, el bileğinin ekstansiyona getirilmesi ve parmakların ayrılmasıyla ortaya çıkarılabilir. Sıkılmış göz kapakları, büzülmüş ve dudak ve uzatılmış dilde saptanabilir. Asteriksis, I, II ve III.evre hepatik ensefalopati de saptanabilir. Ancak hepatik prekomaya spesifik değildir. Üremide, solunum yetmezliğinde aşırı sedatif kullananlarda ve ciddi kalp yetmezliğinde de gözlenebilir.

Yürüyüş ataksiktir.Derin tendon refleksleri genellikle artmıştır. Bazı dönemlerde artmış kas tonusu vardır. Koma durumunda hastalar reflekslerini kaybederler. Serebral hastalığın yaygınlığı, iştah artışı, kas seğirmeleri, yakalama ve emme refleksleri ile gösterilebilir. Görme bozuklukları reversibl kortikal körlüğü de içerebilir

Üre sentezi bikarbonatı tüketir. Üre siklus kapasitesinin ilerleyici kaybı plasma bikarbonat düzeylerinin artmasıyla (ve metabolik alkaloz) ve böbreklerden amonyak atılımının artmasıyla beraberdir.

Hipoksi amonyağa olan serebral hassasiyeti artırır. Solunum merkezinin uyarılması derin ve hızlı solunuma yol açar. Hipokapni bunu izler ve bu durum serebral kan akımını azaltır. Kanda organik asitlerde artış gözlenir.(laktat ve piruvat) Herhangi güçlü bir diüretik hepatik komayı presipite edebilir. Bu durum hipokalemiye ve alkalozis varlığında kan beyin bariyerinden amonyak iyonlarının daha istekli penetrasyonlarına bağlı olabilir(5,10).

Manganez nörotoksisitesi ve kronik hepatik ensefalopati arasında benzerlikler vardır. Kan ve beyin Mn düzeyleri sirozlu ve hepatik ensefalopatili hastalarda artmıştır.

Sonuç olarak, hepatik ensefalopatide amonyağın etkileri ana sebep olarak görülmektedir. Karaciğer hastalığında anormal nörotransmitter fonksiyonlu olan beyin normal hastalarda etki göstermeyen zararlara karşı (opiyatlar, elektrolit dengesizliği, sepsis, hipotansiyon, hipoksi) aşırı derecede hassastır.

3.4.1. Amonyak ve Glutamin

Amonyak; proteinlerin, aminoasitlerin, pürinler ve pirimidinlerin yıkılmasıyla ortaya çıkan bir nörotransmitterdir.  Bağırsaktan kaynaklanan amonyağın yaklaşık yarısı bakteriler tarafından sentezlenmektedir.

Geri kalanı ise diyetteki protein ve glutaminden sağlanır. Karaciğer normalde amonyağı üre ve glutamine çevirir.Üre siklusundaki bozukluklar ise ensefalopatiye yol açar.

Hepatik ensefalopatide hastaların % 90’ında kan amonyak seviyeleri yükselmiştir. Ayrıca beyindeki düzeyleri de yükselmiştir(2,3,5,10).

Beyinde üre siklusu olmadığından amonyağın uzaklaştırılması glutamin sentezine bağlıdır. Astrositlerde glutamat amonyağı glutamine çevirir. Fazla amonyakla birlikte glutamat (önemli eksitatör nörotransmitter) tükenir ve glutamin birikir.

3.4.2. Seratonin

Nörotransmitter olarak görev yapan seratonin (5-hidroksitriptamin) kortikal uyanıklığın ve böylece uyanıklık hali ve uyku / uyanıklık siklusunun kontrolünde rol oynar. Hepatik ensefalopatide seratonin metabolizmasındaki başka değişiklikler; ilgili enzimler (monoamino oksidaz), reseptörler ve metabolitler (5-HİAA) ile alakalıdır. Kronik karaciğer hastalığı olan ensefalopatili hastalarda bir seratonin blokörü ketanserin’in portal hipertansiyon için kullanımıyla oluşan değişiklikler hepatik ensefalopatide seratonin sisteminin önemini vurgular.

3.4.3. GABA (gama-aminobütirik asit)

GABA beyindeki en önemli inhibitör nörotransmitterdir. Genellikle presinaptik sinirlerde Glutamat’tan glutamat dehidrogenaz ile sentezlenir ve veziküllerde depolanır. İntestinal sistemdeki bakteriler tarafından sentezlenen GABA portal vene girdikten sonra karaciğer tarafından metabolize edilir.Karaciğer yetmezliği veya porto-sistemik şant varlığında sistemik dolaşıma geçer. Karaciğer hastalığı olan ve hepatik ensefalopatili hastalarda plasma GABA düzeylerinde artma vardır.

Presipitan                                                                       Muhtemel mekanizma

Fazla protein alımı

Konstipasyon

Anoreksi

Sıvı kısıtlaması

Gastrointestinal kanama                              Kan-beyin bariyerinden amonyak  difüzyonunda ↑

İnfeksiyon                              →                 Artmış amonyak üretimi

Dehidratasyon

Sıvı kısıtlaması

Diüretik aşırı alımı

Fazla parasentez

Portosistemik şant

Benzodiazepin kullanımı

Gastrointestinal kanama

Karaciğer ile mental fonksiyon ilişkisi eskiden beri bilinmektedir. MÖ 2000 yıllarında yaşamış olan Babil’liler kişilik ve ruh kavramlarının varlığını karaciğere atfetmişlerdir. MÖ 1000 yıllarında Çin’de karaciğer, ruhu içeren kanın deposu olarak kabul edilmekteydi. Hipokrat (MÖ 460-370) ise hepatitli bir hastayı “köpek gibi havlayan, yardım edilemeyen ve söyledikleri anlaşılamayan bir kişi” olarak tanımlamıştır.

Modern hepatolojinin babası olan Frericks ise karaciğer hastalarındaki terminal mental değişiklikleri şu şekilde tanımlamıştır: “Gözlemlediğim hastalar uzun zamandan beri karaciğer sirozu olan hastalardı ve birden bire hastalıktan farklı değişik semptomlar gösteriyorlardı. Önce bilinçlerini kaybediyorlar, sonra gürültülü bir deliryum tablosuna giriyorlar ve daha sonra da derin koma tablosu ortaya çıkıp hayatlarını kaybediyorlardı.”

Günümüzde bütün karaciğer hastalıklarının bir komplikasyonu olarak benzer şekilde bir nöropsikiyatrik sendrom görülebildiği anlaşılmaktadır