1. Hemodiyaliz (veya hemofiltrasyon, hemodiyafiltrasyon)
2. SAPD (veya aralıklı peritoneal diyaliz, devamlı periyodik peritoneal diyaliz)
3. Böbrek transplantasyonu (canlı veya kadavra – pankreas veya hücre transplantasyonu ile birlikte veya yalnız)

Hemodiyaliz:

Metabolik kontrol, Hemodiyalizin başlangıcında özellikle insulin bağımlı diyabetik hastalarda insulin direnci düzeleceğinden, insulin gereksinimi azalabilir veya ortadan kalkabilir. Anoreksinin düzelmesi ile birlikte oral alımın artması sonucu diğer hastalarda insulin gereksinimi artar.Hiperglisemi aşırı susuzluk hissi ve su alımını arttırarak hipervolemiye, ayrıca osmotik nedenlerle hücre içi suyun ve K+’un ekstraselüler kompartmana geçmesine   neden olacağından, kan şekerinin regülasyonu önemlidir.

Malnutrisyon, anoreksi ve daha önceden uygulanmakta olan diyet alışkanlığının devam etmesi, mortalitede önemli bir belirleyici olan malnutrisyona neden olabilir.

İntradiyalitik veya interdiyalitik kan basıncı, Diyaliz uygulanan diyabetik hastalar, diyabetik olmayanlara göre daha hipertansiftir. Hipertansiyon, volüm artışına bağlıdır. Diyaliz uygulaması sırasında sıklıkla hipotansif ataklar gösterdiklerinden, kuru ağırlığa ulaşmak da güç olmaktadır. Hipotansiyonun nedeni, otonomik nöropati ve ultrafiltrasyona bağlı sol ventrikül basıncının ani azalması ile kardiyak atım volümünün azalmasıdır.İntradiyalitik hipotansiyon, kardiyak ölüm riskini arttırmaktadır. Yavaş, uzun süreli diyaliz, hemen diyaliz öncesi antihipertansiflerin kesilmesi ve aneminin düzeltilmesi şeklinde önleyici önlemler alınmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar, Diyabetik hastalarda diyaliz uygulaması sırasında iskemik kalp hastalığı riski çok artmaktadır. Mikroanjiyopati, kardiyomiyosit metabolizmasındaki bozukluk ve bölgesel otonom denervasyon, koroner okluziv olaylara ek faktörlerdir. Nöropati nedeni ile hastalar angina tanımlamıyabilir.Eforlu EKG ve thallium sintigrafi zayıf belirleyiciler olduğundan, şüpheli olgularda koroner anjiyografi yapılmalıdır. Girişimsel uygulamalardan,  PTCA’ nın 1 yıl içinde oklüzyona uğrama insidansı yüksek olduğundan (>%70), koroner bypass uygulamaları öncelikle tercih edilmelidir.

Diyabetik nefropatili ve KKH olan hastalarda giriÅŸimsel uygulamalar:

Kronik diyaliz uygulanan diyabetik hastalarda internal mamarian greft ile koroner arter bypass yapılanlarda kardiyak ölüm oranı daha düşük olmaktadır.PTCA  ile karşılaştırıldığında relative risk(RR) 0.68 dir.

Dislipidemi, diyaliz uygulanan diyabetik hastalarda en önemli kardiyak ölüm beirleyicilerindendir. Statinler, primer ve sekonder önlemlerde etkili olmaktadır. KKH veya şüphesi olan hastalarda mutlaka kullanılmalıdır.

SAPD:

Özellikle göz komplikasyonu olan hastalarda heparinsiz uygulama nedeni ile öncelikle tercih edilmesi gereken bir yöntemdir. Son dönem böbrek yetmezliği gelişen diyabetik hastalarda, ciddi arteryel ve venöz (özellikle obez Tip 2 diyabetik hastalar) patolojiler nedeni ile AV internal fistül ve yapay greft uygulamalarında sorun olduğundan, SAPD uygulanması gerekmektedir. SAPD’nin bir diğer avantajı, yavaş sıvı çekimi ve intradiyalitik hipotansiyonun olmamasıdır. İntraperitoneal insulin verilmesi, fizyolojik intraportal insulin sekresyonunu taklid edeceğinden,avantaj sağlamaktadır. Ancak , peritoneal kaviteden insulin absorbsiyonu, bireysel farklılıklar göstermekte ve bazan değişimler sırasında hipoglisemik ataklar olmaktadır. Glukoz içerikli solüsyonlara bağlı pozitif enerji dengesi ve kilo artışı sorunu, özellikle Tip2 diyabetik hastalarda  tam çözümlenememiştir. Lipid metabolizması üzerindeki olumsuz etkileri de gözönüne alınmalıdır.  

Böbrek Transplantasyonu:

Son dönem böbrek yetmezliği gelişmiş Tip1 diyabetik hastalarda en uygun tedavi seçeneği transplantasyondur(Tx). Yapılan tüm çalışmalarda, hemodiyaliz ile karşılaştırıldığı zaman, hasta sağ kalımı ve yaşam kalitesi yönünden transplantasyon çok başarılı görülmektedir. Bazı çalışmalarda, yalnız canlı donör böbrek Tx (KTx)yapılan hastalarda, hasta sağ kalımı, kadavra böbrek+pankreas Tx (SPKTx) ve kadavra böbrek+adacık hücre Tx (SKITx) yapılanlardan daha başarılı görülmektedir. Burada pankreas Tx’un getirdiği komplikasyonlar etkili olmaktadır. Başarılı olan SPKTx da hasta ve böbrek greft sağ kalımında, glisemik kontrolün tam sağlanmış olmasından dolayı, diyabetik komplikasyonların önlenmesi , prognozu çok daha olumlu etkilemektedir. SPKTx yapılan diyabetik hastaların sonuçları, diyabetik olmayan böbrek yetmezlikli ve Tx yapılan hastalardan farklı bulunmamaktadır.

Son dönem böbrek yetmezliÄŸi olan Tip2 diyabetik hastalarda, diyabetik  ekstrarenal organ komplikasyonları çok belirgin olduÄŸundan (özellikle kardiyovasküler, serebrovasküler, nöropati,….), Tx kontrendikasyonları yönünden çok iyi deÄŸerlendirilmeleri gerekmektedir.

Tedaviye yaklaşım hastanın bulunduğu evreye göre değişiklik gösterir. Her evrede yukarıda belirtilen risk faktörleri olabildiğince ortadan kaldırılmalı, hastaların kan şekeri tam regüle olmalıdır. Yeterli glisemik kontrolde 5 yıllık  mortalite oranı %21.8 olduğu halde, kötü glisemik kontrolde %75.8 dir. Hastaların eğitimi ve bilgilendirilmesi önceliklidir. Kan şekeri regülasyonunun ve AGE oluşumunun göstergesi olarak HbA1c kullanılabilir ve düzeyinin 7’nin altında olması istenilir. Hemodiyaliz uygulanan diyabetik hastalarda 5 yıllık hasta sürvi, HbA1c <7 olanlarda %31.7, >7 olanlarda %12 olarak bulunmuştur. Kontrol altına alınması istenilen en önemli durum intraglomerüler ve sistemik kan  basınç artışıdır. Diyabetik hastalardaki ideal sistemik kan basıncı 120/70 mmHg dır. Nabız basıncı kardiyovasküler ölümlerde önemli bir belirleyici olduğundan, diyastolik kan basıncı çok düşük olanlarda, sistolik kan basıncı düşüklük oranı daha yumuşatılabilir. Tip1 DM hastalarında hipertansiyon, mikroalbuminüri ile birlikte ortaya çıkarken, Tip2 DM hastalarının 2/3 sinde diyabet tanısı konulduğu zaman hipertansiyon vardır. Diyabetik nefropati, RAS, ateroskleroz, hipertansiyonu daha belirgin duruma getirmektedir.Tip1 diyabetik hastalarda hipertansiyonun ortaya çıkması, diyabetik nefropatinin geliştiğinin göstergesidir. Kan basıncı normal olan hastalarda, hipertansiyonun oluşacağını gösteren bulgular; gece kan basıncının %15 ten fazla düşüşü ve eforde kan basıncının belirgin yükselişidir. Tip2 diyabetik hastalarda, öyküsü olmasa dahi, kardiyovasküler ölüm riski fazladır. Son dönem böbrek yetmezliği ve diyaliz tedavisinde olan hastalarda bu oran çok fazla artmaktadır. Bu nedenle aterosklerozda önemli olan LDL düzeyi <100 mg/dl olmalıdır. Bazı uygulayıcılar statinleri profilaktik olarak da kullanmaktadırlar. Dislipidemi, diyabetik nefropatinin progresyonunu da hızlandırır.  Uygun antihipertansif tedavi Tip 1 DM’lu hastalarda, aşikar nefropati geliştikten 16 yıl sonra, mortalitede %94 ten %45’e, diyaliz ve transplantasyon gereksiniminde %73’ten %31’e azaltma ile ortalama yaşam süresini belirgin olarak arttırmaktadır.

Diyabetik nefropatisi olan hastalarda GFR 30 ml/dak düzeyine geldikten sonra, hastaları izleyen primer doktorun nefrolog olması gerekmektedir.

Erken dönemde (mikroalbuminüri), protein alımı 1 gr/kg/gün düzeyinde olmalı, hipertansiyon varsa öncelikli olarak ACE-i veya AT1 reseptör blokerleri ile kontrol altına alınmalıdır.Hipervolemi, çok sıkı olmayan tuz kısıtlaması ve gerekirse düşük doz diüretikler ile önlenmelidir..  Tuz kısıtlaması ACE-i ve AT1 reseptör blokerlerinin, antihipertansif ve antiproliferatif etkilerini arttırmaktadır.  Hipertansiyonu olmayan hastalarda ACE-i veya AT1 reseptör blokerleri profilaktik olarak organ koruma dozunda verilmelidir.

Diyabetik nefropatide ACE-i ile risk azalması(HOPE çalışması)

İleri dönemde, kan şekeri regülasyonunda, yaşamı tehdit edici laktik asidoza neden olacağından, renal fonksiyonu bozulmaya başlamış (s.Kr. >1.4 mg/dl) hastalarda metformin verilmemelidir. Ayrıca, iyotlu radyokontrast verilecek ve cerrahi girişim yapılacak hastalarda da metformin kesilmelidir. Protein kısıtlaması ≤ 0.8 gr/kg/gün olmalıdır.Protein kısıtlaması GFR deki düşüşü yavaşlatabilir. Hipertansiyon daha çok Na retansiyonuna bağlı olduğundan öncelikle tuz kısıtlaması yapılır. Sıkı Na kısıtlaması renin-anjiyotensin sistemini aktive edebilir. Cevap alınamaz ise loop diüretikleri(furosemid) düşük dozda kullanılabilir.Yüksek doz diüretik, kan şekeri regülasyonunu bozabileceği gibi, renin sistemini aktive ederek renal patolojiye de zarar verebilir.GFR azalmaya başladığından ACE-i ve AT1 Reseptör blokerleri kullanılırken dikkatli olunmalı ve böbrek fonksiyonları ve hiperpotasemi yakından izlenmelidir.Ayrıca hastalar hiporeninemik-hipoaldosteronizm ve renal arter stenozu yönünden de değerlendirilmelidir. b blokerler kullanılabilir,ancak hipoglisemik atakları maskelemeleri yönünden hastalar yakından izlenmelidir. Son UKPD çalışmasında kan basıncının kontrolünde b blokerlerin ACE-i’ne yakın düzeyde etkili olduğu gösterilmiştir.  Plazma norepinefrin konsantrasyonu, kardiyak ölümün ön belirleyicilerindendir. DOPPS çalışmasında, b bloker alan diyaliz hastalarında, almayanlara oranla kardiyak mortalite oranı %17 daha düşük bulunmuştur.   Non-dihidropridin Ca kanal blokerleri kullanılırken hastaların kan basıncı mutlak regüle olmalıdır (ideal kan basıncı 120/70 mmHg). Kan basıncı yüksek seyrederse intraglomerüler basınç belirgin artacağı için glomerüler patolojinin progresyonuna neden olabilir.

Nefrotik sendrom ve son dönem böbrek yetmezliği durumunda, protein kısıtlaması < 0.7 gr/kg/gün ile biraz daha fazla yapılır. Hastalarda negatif protein dengesi oluşturulmamalı ve böbreklerden kaybedilen protein miktarı diyette gözönüne alınmalıdır. Nefrotik sendrom ve kr.böbrek yetmezliği konservatif tedavisi uygulanır. Kontrolü güç olan hipertansiyonun tedavisinde kullanılabilecek antihipertansif ilaçlarda oldukça sınırlıdır. Böbrek yetmezliği, renal arter stenozu insidansının yüksekliği, konjestif kalp yetmezliği (renal hipoperfüzyon) ve hiperpotasemi sıklığı nedeni ile ACE-i, AT1 reseptör blokerleri, negatif inotrop etkili b blokerler ve Ca kanal blokerlerinin çoğunluğu kontrendike olabilir. Seçici Ca kanal blokerleri ve β blokerler verilebilir. Santral etkili antihipertansifler ve  a reseptör blokerleri kullanılabilir. a reseptör blokerlerinin kardiyak olumsuz etkileri gözönüne alınmalıdır. Renal arter stenozu saptanırsa stenozun düzeltilmesi hem böbrek fonksiyonu, hemde kan basıncı kontrolü için önemlidir. Böbrek fonksiyonunu  etkiliyebilecek ve olma olasılığı fazla olan bir diğer durum da nörojenik mesanedir. Devamlı mesane sondası gereksinimi olabilir.

Son dönem böbrek yetmezliği geliştiği zaman diyaliz uygulamalarına başlanılır.Erken diyaliz kriterleri geçerlidir.Böbrek transplantasyonu kontrendike değildir. Ancak ekstrarenal organ etkilenmelerinin çok iyi değerlendirilmesi gereklidir. Böbrek ve pankreas kombine organ transplantasyonu en uygun olanıdır.

Erken dönemlerde , kan şekerini kontrolde güçlük oluyorsa (özellikle Tip-1 D.Mellitus) komplikasyonların gelişmesine fırsat vermeden veya, komplikasyonların gelişmeye başladığı erken dönemde pankreas transplantasyonu tartışılmalı ve gerekirse uygulanmalıdır.

Patogenezde önemli olan AGE’lerin biyolojik etkilerini ortadan kaldırmak için klinik  çalışmalar devam etmektedir. AGE’lerin reaktif prekürsörlerine bağlanarak bunları inaktif hale getiren aminoguanidin gibi yeni ilaçlar, diyabetik renal komplikasyonların tedavisinde yararlı olabilir. Aminoguanidin, alfa,beta-dikarbonil bileşikleri(metilglioksal, glioksal) ile hızla reaksiyona girerek AGE oluşumunu önler. Aminoguanidinin yan etkileri fazla olmaktadır. Son zamanlarda rekombinan AGE reseptör antagonistlerine yönelik araştırmalar devam etmekte ve tedavide etkili olabileceği ileri sürülmektedir.

Anti- TGF-β monoklonal antikorları ile  TGF-β biyoaktivitesinin bloke edilmesi, ayrıca, aldoz redüktaz enzim inhibitörleri (sorbinil, tolrestat, ponalrestat, epalrestat, flavanoid) de diyabetik glomerulosklerozun tedavisinde etkili olabilir. Sorbinil’in diyabetik nefropatideki etkileri halen tartışmalıdır ve ayrıca fazla toksik etkileride bulunmaktadır. Tolrestat ve ponalrestat’ın yan etkileri daha az olup erken dönemde ve kısa süreli proteinüri kontrolünde etkili olduklarına yönelik çalışmalar bulunmaktadır.

Protein-protein etkilenişimi ile vasküler düz adale hücrelerindeki AII Tip1 reseptör genini , ayrıca CD4-T hücrelerinden IL4 yapımını baskılayan PPAR-γ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ) agonistlerinin (Rosiglitazone) tedavide etkili olabileceğine yönelik çalışmalar yapılmaktadır. Diyabetik hayvan deneylerinde,  rosiglitazonun renal koruyucu etkisinin ACE-i’ lerinden daha potent olduğu bildirilmektedir. Rosiglitazon, ayrıca, IRS1 inhibitory serine phosphorilation artışını bloke ederek, insulin duyarlılığını  düzeltmede rutin olarak kullanılmaktadır. Mikroalbuminüri döneminde günde 500 mg askorbik asid diğer uygulamalar ile birlikte, patolojinin geri dönüşümünde katkılı olmaktadır.

Klinik: Diyabetik glomeruloskleroz klinikte 3 safhada deÄŸerlendirilir.

1.Erken dönem: Glomerüllerin etkilendiği en erken dönemdir.Özelliği, belirlendiği zaman geri dönüşlü olmasıdır. İlk bulgusu mikroalbuminüridir. Hiperfiltrasyon, GFR artışı devam etmektedir. Diyabetik hastalar komplikasyonları yönünden izlenilirken, 6-12 aylık intervallerle yapılan mikroalbuminüri testleri ile erkenden saptanabilir.24 saatlik idrarda RIA yöntemi ile değerlendirmek en uygun olanıdır.Spot idrarda albumin/kreatinin oranının değerlendirilmesi ilede yapılabilir.Kolay olmasına karşın, ek maliyet ve ikinci bir parametrenin de devreye girmesi nedeni ile çok tercih edilmemektedir. Mikroalbuminürinin nedeni, hiperfiltrasyon, artmış intraglomerüler basınç ve glikasyona uğramış proteinlerin son ürünlerinin glomerüler bazal membran proteinlerine bağlanarak buradaki  por geçirgenliğini bozmasıdır. Mikroalbuminüri ile, renal patolojinin progresyonu, ateroskleroz (endoteliyal disfonksiyon), hipertansiyon, lipid metabolizma bozukluğu,  hiperhomosisteinemi ve ACE gen polimorfizmi  arasında yakın bir ilişki bulunmaktadır. Bu nedenle mikroalbuminüri kötü risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Kısa süreli hiperglisemi, egzersiz, üriner sistem infeksiyonları, belirgin hipertansiyon, kalp yetmezliği, akut ateşli hastalıklar geçici olarak üriner albumin atılımını arttıracağından, mikroalbuminüri testi yapılırken bu durumların ekarte edilmesi gereklidir. Mikroalbuminüri bir kez pozitif saptandığı zaman 3 ay içinde ikinci kontrol yapılmalı bu test sonucu da pozitif saptandığı zaman ‘mikroalbuminüri vardır’ diye kabul edilmelidir. Mikroalbuminüri, glomerüler patolojinin varlığının göstergesidir.

2.İleri dönem: Proteinüri kaba yöntemlerle(dipstick,salisilsulfonik asit) saptanabilir duruma gelmiştir. GFR progresif olarak azalmaya başlar (yılda 5-10 ml/dak.).Bu durum hipertansiyonun şiddeti ile bağlantılıdır. %80 Na retansiyonuna bağlı ödem ve hipertansiyon olur. Hipertansiyonun %20 nedeni ise uygunsuz RAS, sempatik aktivite artışı ve endoteliyal hücre bağımlı vazodilatasyonun bozulmasıdır. Bu safha geri dönüşlü değildir, ancak progresyonu yavaşlatılabilir.

3.Nefrotik sendrom ve son dönem böbrek yetmezliği: Hastaların en sık doktora başvurduğu safhadır. Proteinüri nefrotik   düzeydedir ve klinik nefrotik sendrom tablosu vardır.GFR hızla azalır ve ortalama 2-3 yıl içinde son dönem böbrek yetmezliği gelişir. Kontrolü güç ve çok faktörlü hipertansiyon vardır. Diyabetik glomeruloskleroz ile birlikte, diyabetik retinopati,nöropati ve kardiyovasküler  komplikasyonlar şeklinde ciddi ekstrarenal

etkilenmeler vardır. Hastaların çoğunluğu, son dönem böbrek yetmezliğine ulaşamadan özellikle akut kardiyovasküler komplikasyonlarla ( MI, sol kalp yetmezliği…..) kaybedilmektedirler. Hipertansiyon ve hipergliseminin birlikte olması, kardiyovasküler komplikasyon riskini dramatik ve sinerjistik olarak arttırmaktadır.Hiperglisemi vasküler sistemi, hipertansiyon komplikasyonlarına karşı duyarlı hale getirmektedir. UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ve HOT (Hipertension Optimal Treatment) çalışmalarında kan basıncının düşürülmesinin olumlu etkileri gösterilmektedir.   Diyabetik retinopati, Tip1 diyabetik hastalarda, aşikar diyabetik glomeruloskleroza mutlaka eşlik ettiği halde, bu birliktelik Tip2 diyabetiklerde %70 oranındadır (2001-IDNT çalışması).

Diyabetik hastalarda akut koroner patolojinin prognozunu olumsuz etkileyen risk faktörleri:

• Konjestif kalp yetmezliÄŸi
• Sol ventrikül hipertrofisi
• Sempatik innervasyon bozukluÄŸu
• Arterioler kalınlaÅŸma ve yetersiz kapilarizasyon ile

mikrovasküler hastalık

• NO saÄŸlanmasındaki azalma ve bozulmuÅŸ kardiyomiyosit

metabolizmasına bağlı koroner rezervde azalmadır.

USA de renal replasman tedavisine başlıyan diyabetik hastaların %38 inde KKH vardır.

KKH olan hastaların %46.4 ü diyabetik %32.2 si diyabetik olmayan hastalardır.

Foley RN et al. Diabetologia  1997

Diyabetik glomerulosklerozun diğer glomerüler patolojilerden bazı farklı özellikleri vardır. Mikroskobik hematüri göstermez, eritrosit silindirleri yoktur. Son dönem böbrek yetmezliği gelişse dahi, proteinüri eski şiddetinde devam eder( fokal glomeruloskleroz ve amiloidoziste de olabilir), böbrek boyutları küçülmez ( amiloidozis ve diğer depo hastalıklarında da olabilir).

DM’un seyrinde gelişebilecek renal komplikasyonların tanısında, böbrek biyopsisi genellikle gerekmez. Klinik ve diğer laboratuvar incelemeleri ile tanıya ulaşmak kolaydır.Histopatolojik olarak incelendiği zaman, glomerüler bazal memebran ve mezanşiyumda matriks materyel birikimi saptanır.Bu birikim diffüz ise ‘diffüz interkapiller glomeruloskleroz’ yer yer ve lokal birikim gösteriyorsa ‘noduler glomeruloskleroz’ adını alır. Ayrıca, tübüler bazal memebran kalınlaşması, özellikle proksimal tübüler epiteliyal değişiklikler ve interstisyel fibrozis dikkatli değerlendirilmelidir.

Risk faktörleri:

-     Hipertansiyon

-          Kontrolsüz uzun süreli DM ( en az 10 yıl)

-          Aşırı protein içerikli diyet

-          Obezite

-          Hiperlipidemi

-          Sigara, stres

-          Genetik faktörler

Diyabetik hastalarda, hiperfiltrasyon, GFR artışı ve böbrek boyutlarında büyüme vardır. Diyabetik glomeruloskleroz oluşumunda en önemli etkenlerden olan hiperfiltrasyon afferent arteriyoler vazodilatasyon ve intraglomerüler basınç ve renal kan akımında artış sonucudur.Glomerüler hemodinamikler ve glomerüler hipertansiyona bağlı gelişen , shear stres ve mekanik zorlanma sonucu , glomeruloskleroz ve interstisyel fibrozisin oluşumunda önemli bir rol oynayan, sitokin ve growth faktörlerin, otokrin/parakrin salınımına neden olur.

Hiperfiltrasyondan sorumlu birçok faktör bulunmaktadır:

• Afferent arteriyoler vazodilatasyon
• Efferent arteriyoler vazokonstriksiyon
• Proksimal tübüler Na⁺-sıvı retansiyonu ve ekstraselüler volüm artışı
• Sistemik hipertansiyon

Afferent arteriyoler vazodilatasyon nedenleri:

• Atriyal natriüretik peptid(ANP)
• Prostaglandinler
• Nitrik oksid (NO)
• Ä°nsulin like growth faktör (IGF-1)
• Ca⁺ kanallarının fonksiyon bozukluÄŸu
• K⁺ kanallarının aktivitesinde artış
• Ä°nsulin eksikliÄŸi

Efferent arteriyoler vazokonstriksiyon nedenleri:

• Anjiyotensin II (AII) artışı
• Endotelin-1 artışı
• Ä°nsulin eksikliÄŸi

Diyabetik hastalarda plazma ANP düzeyleri artmaktadır. ANP, afferent arteriyoler vazodilatasyon, efferent arteriyoler vazokonstriksiyona neden olmaktadır. ANP, diyabette, glomerüler hiperfiltrasyon ve hipertansiyonda bir moderatör olarak etki yapmaktadır. Kan şekeri düzeyi ile, plazma ANP düzeyleri arasında pozitif korrelasyon vardır. Diyabetik ratlarda, ANP antagonistleri verilmesi, kan glukoz düzeyinde değişiklik olmaksızın glomerüler hiperfiltrasyon ve hipertansiyonu düzeltmektedir

Diyabetin erken dönemlerinde afferent arteriyoler vazodilatasyon olmakta ve vazokonstriktörlere yanıt vermemektedir. Afferent arteriyoler vasküler tonus, Ca+’un voltaj bağımlı kalsiyum kanallarından vasküler düz adale hücreleri içine girmesine bağlıdır. Hiperglisemi, afferent arteriyoler voltaj bağımlı Ca+ kanallarının fonksiyonunu bozmaktadır. Erken dönemde, ATP duyarlı K+ kanallarının aktivitesindeki artışta afferent arteriyoler vazodilatasyona neden olur.Bu durum, ATP duyarlı K+ kanal antagonistleri (örneğin glibenclamid) ile önlenebilmektedir. İnsulinin vasküler düz adale kontraksiyonunda önemli etkisi olduğu gösterilmiştir. İnsulin yokluğunda, renal vasküler düz adale hücreleri içine Ca+ girişini başlatan vazokonstriktörlere yanıt azalmaktadır. İnsulinin direkt bir diğer hemodinamik etkisi de afferent arteriyoler vazokonstriksiyon, efferent arteriyoler vazodilatasyon yapmasıdır.

Böbrekte perfüzyon basıncı arttığı zaman, intraglomerüler basıncı sabit tutmak için, preglomerüler rezistan damarlarda (özellikle afferent arteriyoller) miyojenik kontraksiyon olmaktadır. DM’ta prostaglandin sentezinin artması ve Ca+ kanallarındaki defekt sonucu, bu mekanizma bloke olmaktadır.

GFR artışına neden olan bir diğer ek faktör de, proksimal tübüler sodyum ve su reabsorbsiyonundaki artışa bağlı ekstrasellüer volüm artışıdır.

Patogenezde rol oynayan primer nedensel veya sonuç olarak gelişen ve patolojinin progresyonunda önemli olan, bilinen faktörler aşağıdaki şekilde sıralanabilir:

• Ä°ntrarenal ve intraglomerüler basınç artışı
• Glukoz metabolizma yolunun aktivasyonu

- İntraselüler sorbitol artışı

- Hücresel NADH:NAD⁺ oranında artış

• Dolaşımdaki veya yapısal proteinlerin, enzimatik olmayan glikasyonu (AGE)
• Humoral dengesizlik

- İntrarenal hormonların ve sitokinlerin artışı

( TGF-β, anjiyotensin-II, endotelin-1, prostaglandin, tromboksan, nitrik oksid, IGF-1, PDGF)

• Oksidatif stres

Diyabetik glomerulosklerozun oluşumunda birçok mekanizma ileri sürülmektedir. En çok kabul edilen, glukoz ve amino gruplarının, enzimatik olmayan etkileri (Maillard reaksiyonu) ile glomerüler matriks proteinlerinin glikasyonu(oksidasyonu)dur. Bu glikalize proteinlerin birikimi ile,glomerüler kapiller sistem oklüzyona uğrar.Aynı şekilde dolaşımdaki proteinlerde glikalize olabilir ve glikalize olan bu proteinlerde (advanced glycosylation end products-AGEs) glomerüler kapiller yatakta depolanır. Glikasyon oranı, kan şekeri,renal fonksiyon ve protein turnover’ı ile değişmektedir. Serum ve doku AGE düzeyleri, kan glukoz düzeyi ve diyabetik komplikasyonların (nefropati,retinopati) şiddeti ile korrelasyon göstermektedir. AGE’ler endotel,monosit, makrofajların üzerindeki reseptörlere bağlanarak etki göstermektedir. Bu bağlanmadan sonra hücre içi sinyal yolu uyarılarak, ROS oluşumuna ve NF-κB hücre aktivasyonu ile sitokin ve growth faktörlerin salınımına neden olarak sonuçta anormal hücre proliferasyonu ve matriks artışı yapar AGE , vasküler permeabilite, prokoagülan aktivite ve adezyon molekülleri ekspresyonunu arttırarak vasküler hasara neden olmaktadır. Mezanşial matriks genişlemesi, özellikle fibronektin, laminin, klasik kollagen zincirlerinden α1(IV) ve α2 (IV) gibi ekstraselüler  matrix moleküllerinin sentezlerindeki artış ve yıkımlarındaki azalmaya bağlı matriks birikimidir.

AGE’lerin bir yan ürünü olarak görülen N-(carboxy-metil) lisin (CML) ve pentosidin’in oluşumları için, glikasyon ve oksidasyon gereklidir. Diyabetik nefropatide, genişlemiş matriksteve nodüler lezyonlarda, bir lipoksidasyon ürünü olan malondialdehid (MDA) lisin ile birlikte CML ve pentosidin birikmektedir

Diyabetik nefropatide, glycosaminoglycan (GAG) yan zincirinde anlamlı değişiklikler olmaktadır. Heparan sulfat (HS) proteoglikan GAG yan zincirinde sulfasyon örneğinde defekt olmaktadır. AII, HS sentezini bozmaktadır. Bu durum glomerüler elektriksel şarj mekanizmasının bozulmasına ve albuminüriye neden olmaktadır. Eksperimental koşullarda, heparin ve GAG, diyabetik nefropatiyi önlemekte ve tedavi etmektedir. Heparin, endoteliyal hücre kültürlerinde HS sentezini arttırmaktadır.GAG, proteazı da etkiler ve TGF-β1 formasyonu ile kısmen etkileşerek ekstraselüler membran sentezini de modüle eder.

Glomerulosklerozun bir diÄŸer nedeni,  kronik hiperglisemi sonucu oluÅŸan intrasellüler sorbitol birikimidir. Ä°ntrasellüler glukoz, aldoz redüktaz enzimi aracılığı ile sorbitole dönüşmektedir. Yüksek glukoz düzeyleri ve ROS, diacylglycerol oluÅŸumunu arttırarak vasküler endoteliyal hücrelerde protein kinaz-C(PKC)’yi de aktive eder. Aktive olmuÅŸ PKC, sitokinler, ekstraselüler matriks, plazminojen aktivitör inhibitör (PAI-1) ve vazokonstriktör endotelin-1 yapımını arttırır. Ayrıca PKC, vasküler endoteliyal growth faktör aktivitesinde arabuluculuk yapar. Bu deÄŸiÅŸiklikler, bazal membran kalınlaÅŸması, vasküler oklüzyon, artmış vasküler permeabilite ve artmış anjiogenezise neden olur. PKC, Mitojen Aktive Eden Protein(MAP)- kinaz enzimini uyararak intrasellüler  NADH:NAD⁺ oranını arttırarak oksidan hasarı baÅŸlatır. MAP-kinaz PPAR-γ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ)’yı inaktive ederek ateroskleroz oluÅŸumunu hızlandırmaktadır. Mitokondrial elektron transport zincirinde, yüksek glukoz konsantrasyonları ile artan superoksid yapımı, reaktif oksijen türlerinin(ROS) üretiminide arttırır.Bunun sonucunda, growth faktörler ve matriks molekülleri dahil, birçok gen uyarıcıları aktive olur.

.

Diyabetik nefropati “ düşük renin “ durumu olmasına karşın, intrarenal renin-anjiyotensin sistemi (RAS), diyabetik nefropatinin fizyopatolojisinde önemli rol oynamaktadır. Plazma renin aktivitesi, böbrekteki renin aktivitesini yansıtmamaktadır. Yüksek glukoz düzeyleri, intrarenal anjiyotensinojen ve anjiyotensin II (AII) sentezini uyarır, sonuçta efferent arteriyoler vazokonstrüksiyon ve intraglomerüler basınç artışı olur, renal kan akımı azalır ve feedback ile sistemik renin salınımı azalır. Plazma renin aktivitesinin, AT1 reseptör antagonistleri ile progresif olarak artmaya başlaması, intrarenal RAS’nin feedback mekanizma ile juxtaglomerüler hücrelerden renin salınımını baskıladığının bir göstergesi olmaktadır. AII, hemodinamik etkilerinin yanısıra, renal hücreler üzerinde, trofik, inflamatuvar ve profibrinojenik etkilerde yapmaktadır. Ayrıca AII, TGF-β, aktivitesini de uyarmaktadır.  Bu nedenle diyabetik hastalarda intraglomerüler basıncı azaltmada ve organ korunmasında ACE-i çok etkili olmaktadır. Klinik çalışmalarda anjiyotensinojen ve ACE gen polimorfizmi ile diyabetik glomerulosklerozun progresyonu arasında ilişki kurulmaya çalışılmaktadır.

Endoteliyal hücrelerde meydana gelen etkilenmelere ve anjiyotensin II artışına bağlı olarak endotelin-1 düzeyleride artmakta ve intraglomerüler basınç artışına katkıda bulunmaktadır.

Diyabetik hastalardaki doku hasarlarından bir diğeride, küçük ve orta çap arteriollerde progresif obliterasyona  ve sonuçta iskemik organ disfonksiyonuna neden olan vasküler eksüdatif  hyalinozistir.  Vasküler lezyonlar, hipertansiyon insidansının yüksek olmasına bağlı olarak Tip II diyabetik hastalarda Tip I olanlara göre daha sık olmaktadır.Diyabetik glomeruloskleroz ile arteriyel hyalinizasyon ve oklüzyon arasında  direkt bir korrelasyon vardır. Hiperhomosisteinemi, diyabetik endoteliyal disfonksiyonda bilinen bir etkendir. Homosistein, vasküler endotelin oksidan hasarını uyarır, endotelden çıkan vazodilatör NO oluşumunu bozar ve kanın koagülan özelliğini değiştirebilir.

Diyabetik hastada, glomerüler değişikliklerin yanısıra tubülointerstisyel düzeyde de yapısal ve fonksiyonel değişiklikler olmaktadır. Nefromegali tubuloepiteliyal hücre hipertrofisini de kapsar. Tübüler bazal membran kalınlaşmıştır ve yıllar içinde kalınlaşmış bazal membran boyunca albumin ve IgG  depolanması saptanır.

Aşırı proteinüri olduğu zaman, proksimal tübüler hücrelerden aşırı protein reabsorbsiyonuna bağlı hasar gelişir. Diyabetes mellitusta, toplayıcı kanallar ve Henle loop’unun epiteliyal hücrelerinde, glikojen depolanmasına bağlı vakuolizasyon ile kendini gösteren Armanni-Ebstein lezyonu saptanır.

Diyabetik hastalarda glomerüler patolojinin başlaması ile birlikte interstisyel fibrozisde başlamaktadır.  TGF-β’nın buradada önemli bir rolü vardır. Tübülointerstisyel fibrozis, kronik böbrek yetmezliğine gidişi hızlandırmaktadır. TGF-β, diyabetik nefropatide sklerotik değişimlerin oluşumunda kilit rol oynamaktadır. TGF-β, yeni sentez edilen matriks komponentlerinin (kollagen, fibronektin, laminin, proteoglikan) , sentezini arttırır, yıkımını azaltır. Kontrolsüz diyabette,  TGF-β düzeyleri artmaktadır. Glomerüler bazal membran (GBM)’ın kalınlığı diyabetin başlaması ile birlikte 2-3 yıl içinde artış gösterir. Bu dönemde insulin uygulaması ve sıkı kan şekeri kontrolü ile olay geri dönüşlü olmaktadır.Tip IV kollagen, laminin ve diğer ekstraselüler matriks moleküllerindeki artışa bağlı, GBM nın morfolojisinde ve kompozisyonunda değişiklik olmaktadır.  Bu durum glomerüler permeabiliteyi bozar

Hastalarda başlangıcından itibaren, tübüler sodyum, potasyum, kalsiyum, hidrojen iyonu ve glukoz transport sisteminde bozukluk olur. GFR’nin arttığı durumlarda glomerüler-tübüler dengenin devam ettirilebilmesi için, proksimal tübüler Na ve su reabsorbsiyonu artar.Bu değişiklik artmış Na+/glukoz cotransporta bağlı olabilir.İntarrenal dopamin, proksimal tübülüs ve Henle lupunun ince inen kolunda Na+-K+ ATPaz aktivitesini kontrol etmektedir. Diyabetik hastalarda Na+ ekskresyonundaki bozulmadan, tübüler dopamin mobilizasyonundaki defekt de sorumlu tutulmaktadır. Makula densada(MD) artmış fraksiyonel tubuler reabsorbsiyon akımına karşı, elektrolit konsantrasyonunu düşürmek için tübüloglomerüler feedback (TGF) sinyallerini inhibe edebilir ve sonuçta afferent arteriyoler vazodilatasyon ile SNGFR hızında artışa neden olur. NO sentaz’ın (NOS1) aracılık ettiği nitrik oksidin(NO) TGF etkili afferent arteriyoler vazokonstriksiyona zıt etkili olduğu gösterilmiştir. MD’da, NOS1 aracılıklı NO oluşumu diyabete artmakta ve afferent arteriyol direnç azalması ile intraglomerüler basınç artışına katkıda bulunmaktadır. Renal tübüler potasyum ve hidrojen iyon sekresyonundaki defekt sonucu, hipoaldosteronizim ve aldosterona tübüler cevapsızlık ile Tip IV hiperpotasemik renal tübüler asidoz gelişir.

Yaşam koşulları, çevresel ve genetik faktörler gözönüne alındığı zaman, ülkemizde ve tüm dünyada diyabetik hasta sayısı gün geçtikçe artmaktadır. Ülkemizde ~ 5 milyon diyabetik hasta olduğu bildirilmektedir. ABD’de 15 milyon diyabet hastasının ~ 100.000 (%7), avrupada, 22.5 milyon diyabet hastasının  ~ 100-120.000 (%0.5)’ine son dönem böbrek yetmezliği nedeni ile diyaliz tedavisi uygulanmaktadır.ABD’ de diyabet ve komplikasyonlarının tedavisine  100 milyar $ harcanırken, bunun 2 milyar $’ı diyaliz uygulamalarına gitmektedir. Hasta morbiditesi, mortalitesi ve bu ekonomik yük nedeni ile diyabetik hastalarda komplikasyonların gelişimini önlemek, gelişen komplikasyonları erken dönemde kontrol altına almak çok önemli olmaktadır.

Diyabetes mellitusun (DM) seyrinde gelişebilecek,renal komplikasyonlarda dahil tüm komplikasyonlar önemlidir. Glomeruloskleroz, akut ve kronik pyelonefrit, hiporeninemik hipoaldosteronizm, renal tubuler asidoz, akut papil nekrozu, renal arter stenozu, iskemik nefropati(intrarenal arteryel ateroskleroz) kontrolsüz DM’un seyrinde en önemli renal etkilenmelerdir.

Kontrolsüz DM hastalarının %30-40 ında diyabetik glomeruloskleroz gelişmektedir. Oluşumunu hızlandıran bazı risk faktörleri vardır. Uzun süreli  kontrolsüz hiperglisemi diyabetik glomerulusklerozun oluşumunda en önemli risk faktörü olmasına karşın her zaman tek başına yeterli olmamaktadır. Bu durumdaki her hastada mutlak glomeruloskleroz görülmemesi, buna ek olarak hemodinamik bozukluklar (intraglomerüler ve sistemik hipertansiyon ) ve familyal (genetik) faktörlerin önemini vurgulamaktadır.

Tip 2 DM hastalarında, erken dönemde,normal insulin konsantrasyonuna yanıtsızlık ve hiperinsulinemi ile birlikte insulin direnci vardır.Geç dönemde β hücrelerindeki sekresyon yetersizliğine bağlı serbest yağ asitlerinin salınımı ile birlikte artan lipoliz metabolik bozukluğu şiddetlendirerek parankimal organlarda yağ birikimine neden olur. İnsulin direncinde genetik faktörler rol oynamaktadır. Aşağıdaki risk faktörlerini taşıyan diyabetik hastalarda  diyabetik glomeruloskleroz  insidansı yüksektir.